Nat Genet：染色体混乱或会促进白血病对疗法的耐受 有望帮助开发新型靶向性疗法

染色体不稳定性（chromosomal instability）在癌症进展过程中扮演着至关重要的角色，其能塑造肿瘤细胞的特性并驱动癌症对疗法耐受性的发生。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Single-cell multiomics analysis reveals dynamic clonal evolution and targetable phenotypes in acute myeloid leukemia with complex karyotype”的研究报告中，来自德国海德堡大学等机构的科学家们通过研究利用一种最先进的单细胞分析方法分析了特定形式的急性髓性白血病（acute myeloid leukemia）的细胞异质性（cellular heterogeneity），相关研究数据揭示了遗传和非遗传因素是如何决定血液癌细胞的功能异质性的，同时还揭示了新型的治疗性靶点。

尤其是在癌症疗法的选择性压力下，肿瘤细胞往往会经历真正的进化来适应不断变化的环境，同时也会经常躲避疗法对其所产生的影响，这种在疗法压力下的进化是由遗传改变和非遗传的影响共同驱动的，表观遗传学修饰和转录组学的改变在其中也发挥着核心作用，从而就能促进癌细胞的适应、增殖和生存程序的激活；这或许就会导致每个患者体内的癌细胞具有不同的特性，且数量极不相同，这就让研究人员几乎无法确定哪些细胞改变会影响肿瘤生存或侵袭的能力。

然而这并不适用于所有类型的癌症，比如，尤其受影响的是患有一种特殊血液癌症的患者，即具有复杂核型的急性髓性白血病（CK-AML，acute myeloid leukemia with complex karyotype），这些白血病细胞的染色体往往处于一种严重的扭曲状态，即片段丢失、复制或插入错误的方向。研究人员将这种混乱的状况称之为染色体不稳定性或染色体断裂（chromothripsis），受影响患者的预后也明显比染色体组正常的AML患者差，因为其疾病通常并不会对任何可用的疗法产生反应。

研究者Maija Leppa教授说道，尽管所有专家都认为这种染色体混乱是这些白血病细胞对疗法反应较差的原因，但并没有人确切知道哪些分子改变会促进疾病进展和对药物耐受。为了创建能开发更好疗法的知识库，研究人员以前所未有的细节分析了CK-AML的异质性和进化，他们从8名患者在治疗开始之前获取其样本，同时还从治疗前后的另外两名患者机体中获取的样本，并对相关样本进行分析，结果发现，在单细胞水平上进行分子分析就能捕获相同细胞中的结构基因组和表观遗传学改变，同时还能调查相关的转录组和细胞表面蛋白的特性及其变化。

研究人员发现，在每个患者的疾病中，其机体中的白血病细胞都存在着巨大的细胞和分子异质性，而且在某些情况下，细胞中的基因组还会被极度重塑，单个癌细胞中就有高达64种结构基因组畸变（structural genomic aberrations）。8份样本中有6份样本中都发现了多个白血病细胞亚克隆，这些克隆的进化往往能利用这些分析方法进行追踪，而除了线性序列外，还存在着高度分支的发育模式，其中研究人员能同时检测到多个亚克隆。

复杂的染色体重排或会驱动CK-AML中的核型异质性

利用患者机体衍生的异种移植物（将白血病细胞植入到免疫抑制的小鼠机体中），研究人员就能跟踪这些亚克隆的进化并调查单个克隆优势背后的分子改变，其中一种亚克隆在原始的AML中仅占到了大约5%的比例，而在移植的小鼠机体中其被证明是非常占优势的，同时也是导致患者疾病复发的原因，而其它亚克隆则能被化疗所清除。

在离体药物筛选中，研究人员识别出了对标准疗法耐受的一些亚克隆的替代治疗方案，比如，对药物维奈托克(venetoclax，能阻断生存因子Bcl-2的药物)不再产生反应的克隆会对药物伊利司莫（elesclomol）产生反应，伊利司莫能诱发白血病细胞的氧化性压力。在治疗前后对患者的样本进行纵向分析后，研究人员识别出了某些基因组事件或许是疾病复发的原因，比如，与Ras信号通路激活相关的白血病细胞往往具有更明显的干细胞特性和更具侵袭性的生长，目前全球各地正在开发针对这些细胞的新型药物。

研究者Trumpp说道，利用最先进的单细胞分析技术，我们就能阐明CK-AML的细胞异质性，并揭示其所经历的进化过程；本文研究提供了一种新型模型，其或能揭示白血病干细胞如何在早期被识别以及未来如何被靶向作用，白血病干细胞往往会驱动疾病的进展和疗法的耐受，这一技术还能更精准地被用于研究携带染色体混乱的其它类型的癌症，比如癌症转移等。综上，通过解析CK-AML的动态基因组特征、表型和功能复杂性，本文研究发现或能为揭示白血病干细胞的特征并对其进行靶向作用提供了临床相关的途径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Leppä, AM., Grimes, K., Jeong, H. et al. Single-cell multiomics analysis reveals dynamic clonal evolution and targetable phenotypes in acute myeloid leukemia with complex karyotype. Nat Genet (2024). doi：10.1038/s41588-024-01999-x